Analgetsko i antipiretičko djelovanje 4-hidroksiizoftalne kiseline

4-HIDROKSIZOFTALIO kiselinaje nusproizvod proizvodnje salicilne kiseline Kolbe-Schmitt reakcijom i utvrđeno je da je glavni sastojak'smeđe prašine' ostaci iz procesa sublimacije za pročišćavanje salicilne kiseline1 • Analiza tipičnog uzorka'smeđe prašine' pokazalo je da sadrži 10 posto salicilne, 82 posto 4-hidroksiizoftalne i 3 posto 2-hidroksiizoftalne kiseline, zajedno s nekim anorganskim materijalom.

Iz tog izvora stoga je potencijalno dostupna znatna količina 4-hidroksiizoftalne kiseline, čija se kemija istražuje u sklopu istraživačkog programa Kolbe-Schmittove reakcije u Laboratoriju za kemijska istraživanja•. Uzimajući u obzir njezinu strukturnu sličnost sa salicilnom kiselinom, u Laboratoriju za kemijska istraživanja sugerirali su da bi 4-hidroksiizoftalna kiselina također mogla imati slična farmakološka svojstva. U skladu s tim, u veljači 1954. pokrenuto je farmakološko istraživanje u Wareu, a budući da su nalazi bili povoljni, poduzete su i biokemijske studije.

U početnim pokusima, lijekovi su davani intraperitonealnim putem, a derivati ​​aspirina i ftalne kiseline suspendirani su u 5-postotnoj gumi bagrema. U analgetičkim testovima korišten je pojednostavljeni oblik analgeziometra Green, Young i Godfrey3, koji mjeri odgovore u smislu pritiska primijenjenog na vrh repa, potrebnog za izazivanje škripe kod mladog štakora. Ova metoda je pokazala da 4-hidroksiizoftalna kiselina nedvojbeno posjeduje analgetska svojstva, a njezina srednja učinkovita doza iznosi 303 (granice 261-353) mgm. po kgm. U usporednim testovima pokazao je 4,1 (granice 3,2-5,5) posto aktivnosti kodeina. Srednja smrtonosna doza (LD50) za mlade štakore bila je 1.071 (granice 968-1.185) mgm. po kgm., a doza od 600 mgm. po kgm. je toleriralo svih osamdeset i sedam štakora koji su ga primili. Usporedba LD50 4-hidroksiizoftalne kiseline s odgovarajućim objavljenim brojkama za kodein4 pokazuje da posjeduje oko 10 posto toksičnosti kodeina. U usporedbi s 4-hidroksiizoftalnom kiselinom, aspirin je bio i toksičniji i manje učinkovit. LD50 je bio 541 (granice 485-603) mgm. po kgm., a doza od 300 mgm. po kgm., koji su tolerirali svi štakori, nije pokazao nikakav analgetski učinak, iako se činilo da su veće doze to učinile. U usporednim testovima antipiretičke aktivnosti na kunićima, utvrđeno je da je 4-hidroksiizoftalna kiselina bila približno jednako učinkovita kao aspirin u suzbijanju groznice uzrokovane pripravkom pirogena iz Proteus vulgaris.

Budući da je 4-hidroksiizoftalna kiselina obećavala kliničku vrijednost slične, ali veće od aspirina, provedeno je ispitivanje kronične toksičnosti primjenom lijeka u količini od 0,5 i 1,0 posto u prehrani miševima za razdoblje od četrnaest tjedana. U ovom eksperimentu pokazao je vrlo nisku toksičnost, istog reda kao i aspirin, koji je korišten kao referenca. Analgetski testovi su također rađeni s 2-hidroksiizoftalnom, ftalnom, tereftalnom i izoftalnom kiselinom. 2-hidroksi kiselina je bila približno jednaka 4-hidroksi, dok su nesupstituirane kiseline pokazale blagu aktivnost.

Preliminarna istraživanja izlučivanja 4-hidroksiizoftalne kiseline kod štakora pokazala su da unutar 24 h. oko 40 posto od 10-mgm. doza dana želučanom sondom izlučivala se nepromijenjena u urinu i oko 25 posto u mrlje. Metoda procjene temeljila se na crvenkasto-ljubičastoj boji koja nastaje kada se kiselina pusti da reagira s željeznim nitratom. Kisela hidroliza nije povećala količinu slobodne 4-hidroksiizoftalne kiseline, što ukazuje na izostanak određenih konjugiranih oblika iz mokraće, dok je izostanak drugih mogućih metabolita, kao što su salicilna, p-hidroksibenzojeva i gentizinska kiselina, dokazan papirom. elektroforeza. U tijeku su klinička ispitivanja za ispitivanje mogućih terapijskih primjena ovih nalaza.